Therapeutics and COVID-19: living guideline - 16 September 2022

The WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline contains the Organization's most up-to-date recommendations for the use of therapeutics in the treatment of COVID-19. The latest version of this living guideline is available in pdf format (via the 'Download' button) and via an online platform, and is updated regularly as new evidence emerges. This twelfth version of the WHO living guideline now contains 19 recommendations. This latest update provides updated recommendations for remdesivir, addresses the use of combination therapy with corticosteroids, interleukin-6 (IL-6) receptor blockers and Janus kinase (JAK) inhibitors in patients with severe or critical COVID-19, and modifies previous recommendations for the neutralizing monoclonal antibodies sotrovimab and casirivimab-imdevimab in patients with non-severe COVID-19.

Diretrizes Brasileiras para o tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19: Diretriz conjunta da Associação Brasileira de Medicina de Emergência, Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Associação Médica Brasileira, Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular, Sociedade Brasileira de Infectologia, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e Sociedade Brasileira de Reumatologia / Brazilian Guidelines for the pharmacological treatment of patients hospitalized with COVID-19: Joint guideline of Associação Brasileira de Medicina de Emergência, Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Associação Médica Brasileira, Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular, Sociedade Brasileira de Infectologia, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Sociedade Brasileira de Reumatologia

Há diversas terapias sendo utilizadas ou propostas para a COVID-19, muitas carecendo de apropriada avaliação de efetividade e segurança. O propósito deste documento é elaborar recomendações para subsidiar decisões sobre o tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19 no Brasil. Métodos: Um grupo de 27 membros, formado por especialistas, representantes do Ministério da Saúde e metodologistas, integra essa diretriz. Foi utilizado o método de elaboração de diretrizes rápidas, tomando por base a adoção e/ou a adaptação de recomendações a partir de diretrizes internacionais existentes (GRADE ADOLOPMENT), apoiadas pela plataforma e-COVID-19 RecMap. A qualidade das evidências e a elaboração das recomendações seguiram o método GRADE. Resultados: Foram geradas 16 recomendações. Entre elas, estão recomendações fortes para o uso de corticosteroides em pacientes em uso de oxigênio suplementar, para o uso de anticoagulantes em doses de profilaxia para tromboembolismo e para não uso de antibacterianos nos pacientes sem suspeita de infecção bacteriana. Não foi possível fazer uma recomendação quanto à utilização do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de oxigênio, pelas incertezas na disponibilidade e de acesso ao medicamento. Foi feita recomendação para não usar azitromicina, casirivimabe + imdevimabe, cloroquina, colchicina, hidroxicloroquina, ivermectina, lopinavir/ ritonavir, plasma convalescente e rendesivir. Conclusão: Até o momento, poucas terapias se provaram efetivas no tratamento do paciente hospitalizado com COVID-19, sendo recomendados apenas corticosteroides e profilaxia para tromboembolismo. Diversos medicamentos foram considerados ineficazes, devendo ser descartados, de forma a oferecer o melhor tratamento pelos princípios da medicina baseada em evidências e promover economia de recursos não eficazes.

Several therapies are being used or proposed for COVID-19, and many lack appropriate evaluations of their effectiveness and safety. The purpose of this document is to develop recommendations to support decisions regarding the pharmacological treatment of patients hospitalized with COVID-19 in Brazil. Methods: A group of 27 experts, including representatives of the Ministry of Health and methodologists, created this guideline. The method used for the rapid development of guidelines was based on the adoption and/or adaptation of existing international guidelines (GRADE ADOLOPMENT) and supported by the e-COVID-19 RecMap platform. The quality of the evidence and the preparation of the recommendations followed the GRADE method. Results: Sixteen recommendations were generated. They include strong recommendations for the use of corticosteroids in patients using supplemental oxygen, the use of anticoagulants at prophylactic doses to prevent thromboembolism and the nonuse of antibiotics in patients without suspected bacterial infection. It was not possible to make a recommendation regarding the use of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19 using oxygen due to uncertainties regarding the availability of and access to the drug. Strong recommendations against the use of hydroxychloroquine, convalescent plasma, colchicine, lopinavir + ritonavir and antibiotics in patients without suspected bacterial infection and also conditional recommendations against the use of casirivimab + imdevimab, ivermectin and rendesivir were made. Conclusion: To date, few therapies have proven effective in the treatment of hospitalized patients with COVID-19, and only corticosteroids and prophylaxis for thromboembolism are recommended. Several drugs were considered ineffective and should not be used to provide the best treatment according to the principles of evidence-based medicine and promote economical resource use.

Mecanismos de acción de agentes propuestos para el tratamiento farmacológico específico de la infección por SARS-CoV-2 / Mechanisms of action of proposed agents for the specific pharmacological treatment of SARS-CoV-2 infection

Resumen Desde la notificación de la pandemia por SARS-CoV-2, agente patógeno responsable del COVID-19, muchos de los tratamientos dirigidos a su manejo han estado sometidos a estudios de manera constante, con el fin de comprobar su eficacia y seguridad. El conocimiento de su virología y etiopatogenia posibilitaría objetivar los pasos moleculares específicos que puedan ser blancos terapéuticos de variados fármacos actualmente disponibles. Esta experiencia proviene principalmente de las infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV, con resultados variados 'in vitro' en el SARS-CoV-2, sin evidencia clínica que demuestre efectividad y seguridad de dichos tratamientos. A la fecha, no se ha podido concretar con claridad un esquema de tratamiento específico, debido a que la evidencia surgida ha puesto en jaque cada uno de los fármacos propuestos. Esto ha motivado a continuar en la búsqueda de una estrategia efectiva que permita manejar esta pandemia con la seguridad y eficacia necesaria para que el beneficio terapéutico esté por sobre los posibles efectos adversos que estos esquemas farmacológicos pudiesen presentar. La siguiente revisión pretende mostrar la evidencia disponible a la fecha, definiendo la actividad de cada fármaco en función de su mecanismo de acción.

Since the beginning of the pandemic by SARS-CoV-2, the pathogen responsible for COVID-19, many of the therapeutic options for its management have been under constant revision, in order to verify their safety and efficiency. Knowledge of the viral structure and pathogenesis make it possible to determine the molecular pathways that may be targeted with current available drugs. The experience with these drugs comes mainly from infections caused by SARS-CoV and MERS-CoV, in vitro studies with SARS-CoV-2 that yield variable results, and clinical experience that does not ensure effectiveness and safety of such drugs. To date, it has not been possible to elucidate a specific treatment scheme, because of the constant release of evidence that challenges the usefulness of the proposed drugs. This has motived us to continue seeking for an effective strategy that allows to manage this pandemic in a safe and efficient manner, so that therapeutic benefit surpasses the related adverse drug reactions that can occur. The following review aims to showcase the evidence available to date by defining the activity of each drug based on its mechanism of action.

Afectaciones oftalmológicas causadas por la infección del SARS-CoV-2 / Ophthalmologic conditions caused by SARS-Cov-2 infections

La epidemia de la enfermedad por coronavirus del año 2019 (COVID-19) comenzó en Wuhan, en la provincia de Hubei, China, y en poco tiempo se extendió a otros continentes.1 El primer médico en alertar sobre esta nueva enfermedad en China fue Li Wenliang, especialista en oftalmología que enfermó y falleció a causa de la enfermedad.2 La transmisión de mayor rapidez se reporta por vía respiratoria, aunque existen estudios que describen la existencia de transmisibilidad del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2 por sus siglas en inglés) mediante la lágrima y la conjuntiva de los pacientes infectados por COVID-19.3 La primera evidencia sobre esta vía de contagio se relata desde el 22 de enero, cuando Guangfa Wang, miembro del panel nacional de expertos en neumonía, informó que fue infectado por el SARS-CoV-2 durante la inspección en Wuhan. Llevaba una máscara N95 pero no usaba equipamiento para proteger sus ojos. Varios días antes del inicio de la neumonía, Wang se quejó de enrojecimiento ocular.4 Varios autores plantean que particularmente el conducto lagrimal funciona como un canal para recoger y transportar el fluido lagrimal desde la superficie ocular hasta el meato nasal inferior. Esto es conveniente para el drenaje del virus desde los tejidos del tracto ocular hasta el tracto respiratorio. Otra teoría propuesta para la afección oftalmológica es la diseminación del virus por vía hematógena a la glándula lagrimal.4,5 Algunos protocolos presentaron casos de aislamiento de cultivos en uno de cada tres pacientes, procedentes de muestras lagrimales, sin precisarse el mecanismo exacto al momento de cómo es que su diseminación culmina a ese nivel. Algunas de las propiedades de afinidad del el SARS-CoV-2 se debe a la alta adherencia de las células diana de la enzima convertidora de angiotensinógeno II (ACE2). De este modo, participan a nivel sistémico en los diferentes ejes, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, para así ejercer su virulencia.3 Sobre su cuadro clínico se describe como característica la presencia de conjuntivitis viral inespecífica. Además se reportan alteraciones atípicas como anosmia, hiposmia y disgeusia. Estas últimas corresponden al cuadro del protocolo inicial del interrogatorio por parte de la Sociedad de Oftalmología de México, España e Italia.3 Lu Chen, Meizhou Liu y otros6 del Hospital Chinchen, en China, reportaron en marzo de 2020 manera específica las manifestaciones oculares en relación con el SARS-CoV-2. Se trata de un paciente positivo mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), con conjuntivitis folicular viral bilateral, con 19 días de evolución, donde se destaca la aparición de manifestaciones oculares como: ojo rojo, sensación de cuerpo extraño, epífora y visión borrosa, todo esto de manera bilateral. A la exploración por biomicroscopia se pueden definir hallazgos como: inyección conjuntival moderada; secreciones acuosas; nodulaciones foliculares conjuntivales en párpado inferior sin presentarse hemorragia; y manifestaciones en córnea, segmento anterior o posterior.3 Científicos brasileños han descrito en The Lancet algunas alteraciones en la retina de pacientes de COVID-19 utilizando la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT), y han encontrado microhemorragias y lesiones a nivel de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna.1,2 La presencia de COVID-19 ha determinado la posible progresión de enfermedades tales como: el glaucoma crónico, la retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad, enfermedades corneales e inflamatorias, entre otras.5 Se ha descrito la presencia del SARS-CoV-2 en las lágrimas de pacientes con COVID-19.3 Algunos estudios confirman que los pacientes con síntomas oculares tenían más probabilidades de tener recuentos más altos de glóbulos blancos y neutrófilos y mayores niveles de procalcitonina, proteína C reactiva y lactato deshidrogenasa que los pacientes sin síntomas oculares, lo cual evidencia mayor gravedad del cuadro.4 En el Tratamiento de la COVID-19 se han estudiado determinados fármacos que pudieran producir alteraciones oftalmológicas.1 La cloroquina y la hidroxicloroquina, con efecto antiviral, causarían toxicidad ocular con altas dosis y tratamientos prolongados la expresión de dicha toxicidad se manifiesta por la aparición de depósitos corneales, catarata subcapsular posterior, disfunción del cuerpo ciliar y retinopatía. Por otra parte se ha confirmado que el Lopinavir/ritonavir (Kaletra) tiene entre sus efectos adversos sistémicos la hepatopatía, que puede provocar un tinte ictérico conjuntival.5 Consideramos que, al tratarse de un virus con tan fácil diseminación, el contagio por vía ocular es una posibilidad real e inminente, por ello se precisan de manera intencionada las medidas de protección ocular, sobre todo para el personal de salud. Dentro de ellos el personal que brinda atención oftalmológica es especialmente vulnerable por su proximidad a las vías respiratorias y ojos de pacientes. Los sistemas de salud deberán garantizar recursos de desinfección y control necesarios para evitar la propagación de la enfermedad(AU)

Acidose láctica associada à hipopotassemia grave em paciente sob uso de abacavir, atazanavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir e tenofovir: Relato de caso / Lactic acidosis associated with severe hypopotasemia in patients under the use of abacavir, atazanavir, lamivudine, lopinavir / ritonavir and tenofovir: Case report

Os antirretrovirais (ARV) modificaram a evolução natural da síndrome da imunodeficiência adquirida de um quadro inicialmente com perspectiva fatal para doença de convivência crônica, com sobrevida que pode ser próxima daquela esperada para a pessoa hígida. A administração dos ARV, entretanto, requer vigilância médica, não só do especialista, mas de todos os envolvidos na Atenção Básica, na Unidade de Pronto Atendimento e na Terapia Intensiva, para que seus efeitos adversos sejam reconhecidos e abordados convenientemente, o que significará melhores condições de vida para os portadores do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Este relato mostra os riscos de associação de ARV, e alerta para situações limites em que alterações metabólicas graves, como acidemia e hipopotassemia, podem colocar em risco a vida do paciente sob terapia ARV

Antirretrovirals (ARV) are medications that have modified the natural evolution of acquired immunodeficiency syndrome from a disease initially with fatal perspective to a chronic coexisting desease, with survival that may be close to that expected for the healthy person. Its administration, however, requires medical supervision, not only of the specialist, but of all those involved in basic care, in the emergency care unit and in the intensive care unit, so that its adverse effects are recognizeed and approached conveniently, which will mean better living conditions for human immunodeficiency vírus (HIV) carriers. This report shows the risk of ARV association, and alerts to limiting situations in whick serious metabolic changes, such as acidemia and hypokalemia, may endanger the lives of patients on ARV therapy.

Pharmacokinetic interactions between the potential COVID-19 treatment drugs lopinavir/ritonavir and arbidol in rats / 浙江大学学报（英文版）（B辑：生物医学和生物技术）

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has occasioned worldwide alarm. Globally, the number of reported confirmed cases has exceeded 84.3 million as of this writing (January 2, 2021). Since there are no targeted therapies for COVID-19, the current focus is the repurposing of drugs approved for other uses. In some clinical trials, antiviral drugs such as remdesivir (Grein et al., 2020), lopinavir/ritonavir (LPV/r) (Cao et al., 2020), chloroquine (Gao et al., 2020), hydroxychloroquine (Gautret et al., 2020), arbidol (Wang et al., 2020), and favipiravir (Cai et al., 2020b) have shown efficacy in COVID-19 patients. LPV/r combined with arbidol, which is the basic regimen in some regional hospitals in China including Zhejiiang Province, has shown antiviral effects in COVID-19 patients (Guo et al., 2020; Xu et al., 2020). A retrospective cohort study also reported that this combination therapy showed better efficacy than LPV/r alone for the treatment of COVID-19 patients (Deng et al., 2020).

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 1, 2 e 3 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search related to August 1, 2 and 3, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 4 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 4, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 13 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 6 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 6, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 10 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 8, 9 e 10 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for August 8, 9 and 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 11 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 11, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 5 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 12 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 12, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 13 artigos e 10 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 13 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 13, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 5 protocolos.

Efectos adversos de lopinavir/ritonavir en enfermedad grave por coronavirus (COVID-19) / Adverse effects of lopinavir/ritonavir in critically ill patients with COVID-19

Resumen Durante el transcurso de la pandemia causada por el virus SARS-CoV-2 se han utilizado diferentes fármacos como potenciales tratamientos específicos con el objetivo de lograr mejoría clínica y/o disminuir la mortalidad de los afectados, pero al tratarse de una enfermedad hasta ahora desconocida, la evidencia acerca de su seguridad y eficacia se va construyendo a medida que se los prescribe. La farmacovigilancia intensiva en este contexto permite detectar eventos adversos y mediante su reporte y análisis inferir el perfil de seguridad en cada indicación. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, en un único centro, en el cual se relevaron los eventos adversos en 23 pacientes adultos en estado crítico, de los cuales 18 recibieron lopinavir/ ritonavir como tratamiento empírico, entre el 15 de marzo y el 15 de junio de 2020, durante su internación en una Unidad de Cuidados Intensivos. Se describe el tipo de eventos adversos, su gravedad y si fueron motivo de suspensión del tratamiento. Los resultados del presente análisis muestran una alta tasa de eventos adversos (10/23, 43%) entre los que recibieron lopinavir/ritonavir, llevando en la mayoría de los casos a la decisión de suspender el mismo antes de completar el tratamiento. Aun con las limitaciones propias del reducido número de casos, la divulgación de dichos resultados aporta evidencia para definir el perfil de seguridad de la combinación lopinavir / ritonavir usado en enfermedad grave por SARS-CoV-2.

Abstract During the SARS-CoV-2 pandemic many drugs have been used as potential treatments in order to improve the clinical outcome and reduce the mortality. But since it is a currently unknown disease, the evidence about efficacy and safety is built as the drugs are prescribed. In this context, intensive pharmacovigilance allows early detection of adverse events, and thereby infer the safety profile of the indication. We conducted an observational, retrospective, single-center study involving adult patients with severe SARS-CoV-2 infection. All adverse events detected in 23 patients in the Intensive Care Unit between March 15 and June 15, 2020 were registered. We describe type and severity of the adverse events and if treatment suspension was needed. The results show a high rate of adverse events (10/23, 43%) in treatment with lopinavir/ritonavir. In most cases early treatment suspension was required. Even though the limitations of our study derived from the small sample size, these results could help in building evidence about the safety of using lopinavir/ritonavir for severe SARS-CoV-2 infection.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 22 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 22, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 10 protocolos.

Lopinavir/ritonavir for COVID-19: a living systematic review / Lopinavir/ritonavir para COVID-19: una revisión sistemática viva

Objective: Provide a timely, rigorous, and continuously updated summary of the evidence on the role of lopinavir/ritonavir in the treatment of patients with COVID-19. Methods: We conducted searches in the special L·OVE (Living OVerview of Evidence) platform for COVID-19, a system that performs regular searches in PubMed, Embase, CENTRAL, and other 33 sources. We searched for randomized trials and non-randomized studies evaluating the effect of lopinavir/ritonavir versus placebo or no treatment in patients with COVID-19. Two reviewers independently evaluated potentially eligible studies, according to predefined selection criteria, and extracted data using a predesigned standardized form. We performed meta-analyses using random-effect models and assessed overall certainty in evidence using the GRADE approach. A living, web-based version of this review will be openly available during the COVID-19 pandemic. Results: Our search strategy yielded 862 references. Finally, we identified 12 studies, including two randomized trials, evaluating lopinavir/ritonavir, in addition to standard care versus standard care alone in 250 adult inpatients with COVID-19. The evidence from randomized trials shows lopinavir/ritonavir may reduce mortality (relative risk: 0.77; 95% confidence interval: 0.45 to 1.3; low certainty evidence), but the anticipated magnitude of the absolute reduction in mortality, varies across different risk groups. Lopinavir/ritonavir also had a slight reduction in the risk of requiring invasive mechanical ventilation, developing respiratory failure, or acute respiratory distress syndrome. However, it did not lead to any difference in the duration of hospitalization and may lead to an increase in the number of total adverse effects. The overall certainty of the evidence was low or very low. Conclusions: For severe and critical patients with COVID-19, lopinavir/ritonavir might play a role in improving outcomes, but the available evidence is still limited. A substantial number of ongoing studies should provide valuable evidence to inform researchers and decision-makers soon.

Objetivo: Esta revisión sistemática viva tiene como objetivo entregar un resumen oportuno, riguroso y constantemente actualizado de la evidencia disponible sobre los efectos de lopinavir/ritonavir en pacientes con COVID-19. Métodos: Se realizó una búsqueda en la plataforma L·OVE COVID-19 (Living OVerview of Evidence), un sistema que mantiene búsquedas regulares en PubMed/Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y otras 33 fuentes. Se buscaron ensayos aleatorios y estudios no aleatorios que evaluaran el uso de lopinavir/ritonavir versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con COVID-19. Dos revisores evaluaron de forma independiente los artículos potencialmente elegibles, de acuerdo con criterios de selección predefinidos, y extrajeron los datos mediante un formulario estandarizado. Los resultados fueron combinados mediante un metanálisis utilizando modelos de efectos aleatorios y evaluamos la certeza de la evidencia utilizando el método GRADE. Una versión viva de esta revisión estará disponible durante la pandemia de COVID-19. Resultados: La búsqueda inicial arrojó 862 referencias. Finalmente, identificamos 12 estudios incluyendo 2 ensayos aleatorios, que evaluaban lopinavir/ritonavir adicionado al tratamiento estándar versus tratamiento estándar en 250 pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. Los resultados provenientes de los ensayos aleatorios muestran que el uso de lopinavir/ritonavir puede reducir la mortalidad (riesgo relativo: 0,77; intervalo de confianza 95%: 0,45 a 1,3; certeza de evidencia baja), pero la magnitud de la reducción absoluta de la mortalidad varía según los diferentes grupos de riesgo. El uso de lopinavir/ritonavir mostró además una ligera reducción en el riesgo de requerir ventilación mecánica invasiva, desarrollar insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda. No se observó diferencias en la duración de la hospitalización y su uso puede producir un aumento en el número de efectos adversos totales. La certeza global de la evidencia fue baja o muy baja. Conclusiones: Para pacientes graves y críticos con COVID-19, el uso de lopinavir/ritonavir podría desempeñar un papel en la mejora de los resultados, pero la evidencia disponible aún es limitada. La gran cantidad de estudios en curso deberían proporcionar evidencia valiosa para informar a los investigadores y los tomadores de decisiones en el futuro cercano.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 4, 5 e 6 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for July 4, 5 and 6, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 8 de julho de 2020 / Daily evidence report COVID-19: search conducted on July 8, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 11 protocolos.